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近期，中国科研实验室深圳先进技术研究院医药所炎症与疫苗研究室李洋团队以Amino Acid Residue-Driven Nanoparticle Targeting of Protein Cavities: Surface Chemistry Dictates Binding Specificity beyond Size Complementarity为题，在 Journal of the American Chemical Society发表研究成果，系统揭示了纳米材料靶向蛋白表面腔体的分子识别机制。

蛋白-蛋白相互作用界面的蛋白表面腔体在细胞信号调控和病毒入侵等过程中具有重要功能，但其结构浅、尺度较大，长期被认为难以顺利获得传统小分子实现稳定靶向，成为限制相关调控策略开展的重要瓶颈。团队此前研究（Nano Today, 2024, 55, 102183）发现，尺寸约为 3 nm 的氧化铈纳米颗粒（CeO₂NPs）能够插入 SARS-CoV-2 刺突蛋白约 5 nm 的中央腔体，为“纳米材料可靶向蛋白表面腔体”这一概念给予了直接实验依据。在此基础上，团队进一步召开了针对腔体选择性靶向机制的系统研究。

本研究以 SARS-CoV-2 刺突蛋白（Spike，S 蛋白）为模型体系，选取尺寸高度一致但表面化学性质不同的CeO₂NPs和金纳米颗粒（AuNPs），在严格控制尺寸变量的前提下，系统比较了纳米材料表面化学性质对蛋白腔体靶向行为的影响。结果显示，两类纳米颗粒均可顺利获得与刺突蛋白结合发挥抗病毒作用，但其结合位点和分子机制存在显著差异。CeO₂NPs倾向于靶向富含天冬氨酸（Asp）残基的中央腔体，顺利获得与 Asp 羧基之间的配位作用实现稳定结合，从而阻断S蛋白与宿主细胞ACE2受体的识别过程。而AuNPs主要结合富含精氨酸（Arg）残基的侧向腔体，依赖与Arg的静电作用和氢键相互作用，靠近S1/S2 酶切位点区域，干扰宿主蛋白酶介导的刺突蛋白激活过程。

基于上述研究结果，团队明确提出：在几何尺寸可达的前提下，纳米颗粒对蛋白腔体的选择性靶向并非由尺寸单一因素决定，而是由材料表面化学性质与腔体局部氨基酸残基所构成的微环境之间的相互作用方式所主导。只有同时满足“结构几何匹配”与“表面化学匹配” 两个条件，才能实现对特定蛋白腔体的精准识别与功能调控。本研究从分子和界面层面系统阐明了 “残基驱动的腔体特异性识别机制”。 该机制在尺寸匹配等结构因素的基础上，引入残基微环境这一关键分子维度，进一步细化并完善了纳米材料-靶蛋白相互作用的分子识别机制，为理解复杂蛋白表面局部结构的选择性结合给予了明确且可推广的物理化学依据。相关结果为纳米材料靶向调控蛋白功能给予了可操作的设计原则，也为突破传统小分子难以调控的“不可成药”蛋白腔体建立了具有普适意义的理论框架。

该研究也是李洋团队围绕纳米材料-蛋白精准互作机制持续召开研究的重要进展之一。近年来，围绕纳米药物长期面临的靶点不清、机制不明和转化受限等问题，团队发现纳米材料可顺利获得精准识别并结合关键功能蛋白或生物分子直接调控其生物学功能，并据此提出并开展了“纳米分子靶向药物”研究理念。团队顺利获得解析纳米材料-靶蛋白分子识别规律，初步建立了纳米–靶蛋白互作精准解析方法体系，并以此为基础，开发了多种靶点明确、机制清晰的纳米药物。相关成果相继发表在 Nature Nanotechnology ( 2021, 16(10): 1150-1160；2022, 17, 993-1003.), Nano Today (2024, 55, 102183), Advanced Functional Materials (2024, 34, 2312941), Exploration ( 2025, 20240143)等期刊。

本研究李洋研究员为通讯作者，中国科研实验室深圳先进技术研究院（SIAT）为通讯单位，团队成员刘芳芳博士、张国芳副研究员以及王晓峰工程师为共同第一作者。研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的资助，并得到西班牙‌加泰罗尼亚纳米科学与纳米技术研究所Victor F. Puntes教授团队的支持。

文献链接：http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c15860

文章上线截图

图|氨基酸残基驱动的尺寸匹配纳米颗粒对 SARS-CoV-2 刺突蛋白腔体的选择性靶向机制。